IL-8促进肿瘤发展，免疫治疗新靶点

长期慢性炎症是恶性肿瘤的标志，化学，物理，感染等引起的慢性炎症也是致癌的危险因素。

肿瘤微环境中细胞因子引起的炎症反应具有很强的抗肿瘤作用（比如IL-2被用于抗肿瘤免疫），但是有更强的促进肿瘤生长，进展和抑制免疫功能的作用（炎症的双刃剑）。

生理状态下IL-8/CXCL8基本测不到，但是在炎症环境下，受到TNF-α，IL-1β等作用，会迅速升高。IL-8结合受体CXCR1和CXCR2，通过一系列机制，促进肿瘤生长，进展，转移，耐药。

IL-8与肿瘤

IL-8介导肿瘤进展（文献2）

直接作用

参与肿瘤可塑性

• 诱导肿瘤细胞向间充质表型转换，间充质化的肿瘤细胞也会分泌IL-8
  
• 间充质化的肿瘤细胞，迁移和浸润能力增强
  
• 诱导上皮细胞间充质转换（EMT）
  
• 促进肿瘤细胞干细胞化

介导肿瘤耐药

IL-8 通过PI3K/AKT/mTOR途径介导对于抗肿瘤药物耐药。

下调或者抑制IL-8可以逆转肝细胞癌对Sorafenib耐药（文献4）

间接作用

改变肿瘤微环境

• IL-8/CXCR2促进血管新生
  
• 招募髓系源性抑制细胞（MDSC），抑制细胞毒性T细胞活性
• 诱导肿瘤组织驻留的巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），进一步分泌IL-8
  
• 诱导中性粒细胞成为抑制性的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）
  
• IL-8通过STAT3抑制NK细胞表面激活受体表达（Nkp30 和 NKG2D）

IL-8作为治疗预测标志物

很多临床研究发现，IL-8血清水平和肿瘤病人治疗效果呈负相关。

举几例：

非小细胞肺癌，使用 internationally accepted guidelines治疗方案。有治疗响应的患者IL-8水平低于无响应的患者。低于10pg/ml中位OS为28.3月，高于10pg/ml，则中位OS为21.9月。

文献3

乳腺癌化疗，当IL-8低于16.6pg/ml 中位总体存活 47.5月，大于16.6 pg/ml,则降至20.5月。

文献1

血液IL-8水平与免疫检查点抑制剂治疗过程中，肿瘤响应及复发动态趋势更加一致。

文献8

靶向IL-8/IL-8R的药物

IL-8/IL-8R通路靶向药物（文献7）

在研药物概况

喵评：IL-8是一个趋化因子，参与形成肿瘤微环境的免疫抑制环境，促进肿瘤细胞间充质化，转移能力增强。

参考文献

1. Tiainen, L.,et al. (2019). Low plasma IL-8 levels during chemotherapy are predictive of excellent Long-term survival in metastatic breast Cancer. Clinical Breast Cancer 19, e522–e533.

2. Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.

3. Keskin, S., Kutluk, A. C., & Tas, F. (2019). Prognostic and predictive role of angiogenic markers in non- small cell lung Cancer. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 20, 733–736.

4. Kahraman, D. C., Kahraman, T., & Cetin-Atalay, R. (2019). Targeting PI3K/Akt/mTOR pathway identifies differential expression and functional role of IL8 in liver cancer stem cell enrichment. Molecular Cancer Therapeutics 18, 2146–2157.

5. Sanmamed, M. F., Perez-Gracia, J. L., Schalper, K. A., Fusco, J. P., Gonzalez, A., Rodriguez-Ruiz, M. E., et al. (2017). Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to vanti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancervpatients. Annals of Oncology 28, 1988–1995.

6. Schalper, K. A., Carleton,M., Zhou,M., Chen, T., Feng, Y., Huang, S. P., et al. (2020). Elevated seruminterleukin-8 is associated with enhanced intratumor neutrophils and reduced clinical benefit of immune-checkpoint inhibitors. Nature Medicine 26, 688–692.

7. Qian Liu et al，The CXCL8-CXCR1/2 pathways in cancer，Cytokine Growth Factor Rev . 2016 Oct;31:61-71

8. Carlos Alfaro et al，Interleukin-8 in cancer pathogenesis, treatment and follow-up，Cancer Treat Rev . 2017 Nov;60:24-31.